近日,从欧洲传来消息,中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所周义清教授及其团队,荣获2009年度欧洲发明最高奖――“欧洲发明人奖”。该奖由欧盟委员会和欧洲专利局联合举办，分为工业、研究、非欧洲和终身成就四个单元。“复方蒿甲醚”获得非欧洲单元大奖,这是我国自行研制的具有自主知识产权的药物在国际
复方蒿甲醚作为惟一一种跻身于国际主流医药行列的抗疟药,为全球遏止疟疾蔓延发挥着越来越大的作用。目前,复方蒿甲醚已获得49个国家和地区的发明专利,通过了84个国家和地区药品注册,现已被列入WHO基本药物核心目录,大多数受疾病危害的国家将其列为一线用药,成为全球第一个通过世界卫生组织(WHO)和联合国儿童基金会质量审核的青蒿素类复方药。WHO认为,这种以中国传统中草药为基础的廉价的有效的复方抗疟药,是当前抗击疟疾这种破坏性热带疾病的最好药物,该药对疟疾的治愈率高达97%,至今挽救了千百万疟疾患者的生命,成为目前国际公认的治疗抗药性疟疾的最佳药品，也是世界卫生组织基本药物目录中二十五年来仅有的三个专利药物之一。
科学家们一生的心血
复方蒿甲醚让中国科学家名扬天下。近日,笔者来到复方蒿甲醚的诞生地――军事医学科学院,探访复方蒿甲醚成功的秘密。
80多岁的周义清教授告诉笔者,复方蒿甲醚的诞生,肇始于20世纪60年代的援越战争,从开始研制到取得成功,前后跨越20多年,其间不乏传奇色彩。
“上世纪60年代,美国和越南激战正酣。军事医学科学院的科学家们,奉命奔赴越南战场考察伤亡情况,当专家们在越南战场的炮火和瘴气中穿梭时,发现造成战斗力减员的罪魁祸首,不是阵亡,而是疟疾,交战双方因疟疾死亡的人数,一度占到伤亡总数的九成。1967年,毛泽东主席和周恩来总理下令,集中全国科技力量,联合研究开发抗疟新药,军事医学科学院参与了这项光荣的任务。”
进入70年代,中国的科研人员从一种名叫青蒿的植物中提炼出一种治疗疟疾的化合物――青蒿素,并在云南和海南等疟疾高发区进行了临床试验。此后,科研人员又在青蒿素的基础上开发出疗效更好的衍生物――蒿甲醚。1976年,军事医学科学院的科学家研制出疗效持久的化学抗疟药――本勿醇。临床实验表明,本勿醇的治愈率达95%以上,复发率低于5%。这一新药荣获我国药学界迄今为止惟一一项国家发明一等奖。然而,随着蒿甲醚和本勿醇两种单药在临床上的广泛使用,蒿甲醚杀虫不彻底、易复发,本芴醇疗效慢、疗程长的弱点逐渐显现,而且疟原虫的抗药性趋势正由单一抗性向多药交叉抗性发展,因此,亟须寻找新型抗疟药。为保护我国研制的新抗疟药、延缓其抗性的产生,军事医学科学院微生物流行病研究所开始了科技攻关“合并用药延缓青蒿素抗药性的探索研究”,并于1983年依据WHO组织提供的规范研究标准进行延缓青蒿素类药物抗性的初步研究。他们在动物实验模型研究发现青蒿素类药物与化学抗疟药配伍具有增效、互补、可延缓产生抗性的基础上,于1987年和已具备蒿甲醚、本芴醇生产权的昆药集团签署合作协议联合开发复方蒿甲醚。
随着时间的推移和抗疟药研究的进展,我国疟疾防治工作已取得很大成效,肆虐多年的疟疾原虫已掀不起大风大浪,越南战场的硝烟也已散尽,抗疟药物不再是紧急军备用品,然而军事医学科学院的专家们却毅然决然,坚持要把这项研究搞下去。他们把全部精力投入到了青蒿素衍生物蒿甲醚与本勿醇配伍组方的研究中。经过多年的艰难创新研究,“复方蒿甲醚”进入了动物实验过程,实验开展得很顺利,数据和结果非常喜人。然而,药物在人身上使用的安全性如何?这一难题摆在了专家们面前。为了验证药物的安全性,专家们义无反顾地在自己身上以身试药。
“抗疟药研究既是一个科研任务,又是一个军事任务,还是一个政治任务,能够参加这个项目,我们感到无上光荣,当时条件很差,很多科研人员都去海南、云南等疟疾流行地区做研究,而且一去就是三四个月甚至半年,住在破烂的牛棚里,忍受着蚊虫肆虐,但没有一名同志放弃科研。我曾经6次感染疟疾,每次徘徊在死亡边缘时,唯一鼓舞我们的就是:‘我还不能死,我还没有完成党和国家交给的任务’。”周义清这样回忆当年的情景。
经过专家们几十年的卓越努力,抗疟新药“复方蒿甲醚”终于研制成功了。临床显示,该药既有治愈率高的优点,也有延缓抗药性产生的特点。1992年4月,复方蒿甲醚获得国家新药证书,成为首个在我国诞生的青蒿素类复方抗疟药。
当专家们享受成功的喜悦时,他们中许多人已从“而立”到了“天命”,有的还进入了“古稀”。
全球最佳抗疟药
疟疾是古老的传染病之一,也是至今仍严重威胁人类生命的一个顽敌。全球每年有100多个国家20亿人口生活在疟疾流行区,上百万人被夺去生命,他们多数是生活在世界最贫穷地区的5岁以下儿童。1999年,疟疾在南非夸祖鲁-纳塔尔省蔓延,当地的医院和诊所在很短时间内就人满为患。由于狡猾的疟原虫抗药性不断增强,医生们只好眼睁睁地看着一批又一批患者在痛苦中煎熬。2001年,世界卫生组织(WHO)在全球范围内推广抗疟新药――复方蒿甲醚。当地卫生部门抱着试试看的态度,开始使用中国人研制的这种治疗疟疾的特效药“复方蒿甲醚”。此后一年中,住院病人的死亡率下降了整整九成!夸祖鲁-纳塔尔的老百姓,尤其是儿童,获得了重生的希望。
周义清说:“世界尊重中国原创!中国科学家耗费数十年心血研制的抗疟新药,逐渐赢得了世界的认可。2004年以成本价格向全球公立市场提供了440万人份的复方蒿甲醚,2008年达到7600万人份!现在的需求量更大,截至目前,已经治疗了大约2.5亿疟疾病例,现在诺华公司又有了儿童剂型,我更希望这个药品为消灭疟疾作更多的贡献。”
如今,这种防治疟疾的青蒿素类药品,已成为中国发展外交、提升国家形象的重要推手,在非洲人心中,它是中国人民的友好礼物;在欧美人观念里,它是前往亚非拉地区的必备药品;在联合国和世界卫生组织看来,它是拯救全球5亿疟疾患者的救命药;在医学专家眼里,它是“二十世纪下半叶最伟大的医学创举”,是“能够获得诺贝尔奖提名的科学成就”。
只有取得真正突破性的发明,能够解决全球性问题的发明,才能获得2009年度“欧洲发明人奖”的提名。4月28日,经过欧洲专利局独立评审团和专家评审团认定,以周义清为首的军事医学科学院微生物流行病研究所复方蒿甲醚研究团队,因发明复方蒿甲醚而获得“2009年欧洲发明人奖”,周义清作为课题组第一发明人,成为获得该奖项的首位中国科学家。
2008年，美国食品药品监督管理局(FDA)派人到微生物流行病研究所的实验室进行考察,结果非常满意。今年4月,FDA正式批准复方蒿甲醚在美国注册上市。因此,该药成为目前惟一由中国科学家原创发明并获得美国FDA注册的专利药物。
开创中国原创药走出国门的先河
“让中国发明走向世界”,这是我国新药科研工作者的不懈追求。今天,面对医药市场日趋激烈的国际性竞争,加快我国新药研发步伐已是当务之急。而眼下,我国像复方蒿甲醚这样的创新药物还不多,成为国际知名品牌的新药更少。透过当今国际新药研发的崭新视角,重新审视复方蒿甲醚的成功之路,将给我国新药研发带来许多启示。
“复方蒿甲醚打入国际市场、赢得国际认可,开创了中国原创药成功走出国门的先河。”微生物流行病研究所所长曹务春说。“今天,经蚊虫传染的疟疾在我国已基本绝迹,在许多人的心目中,它似乎已经成为遥远的回忆。可是,当初我们研究所把复方蒿甲醚推向国际市场时,却并不顺利。”
上个世纪,我国医药界对GMP(药品生产质量管理规范)、GCP(药品临床试验管理规范)等国际标准都比较陌生。无论是药物研究和生产等环节的规范化,还是专利的保护,在国内都属于稀有事物,很多人甚至听都没听说过。为拓展中国原创发明新药复方蒿甲醚的国际市场,在科技部领导下,国内组成了由中信集团公司牵头的科工贸联合体,利用国际医药跨国公司瑞士诺华的资金和经验,以国际专利转让和授权实施生产、销售的方式开展科技合作。
1990年,微生物流行病研究所在中国专利局申请了复方蒿甲醚的工艺专利,那时我国还没有保护药品组方的专利。当时参与谈判工作的微生物流行病研究所原所长沈德林说:“那场国际谈判进行得异常艰难,前后持续四年之久,我们是一边谈判一边补课,不仅持续保证产品质量符合国际标准,而且生产成本显著降低,实现规模化效益,增强了国际竞争力。在与瑞士诺华公司签署风险期协议时,距离申请国际专利的最后期限只剩下短短的45天。中瑞双方遂开足马力夜以继日地工作,终于在专利申请有效期还剩两天时,把申请文件递交到了60个国家和地区的专利部门。这样的速度令我终生难忘,如果没有专利作为基础,根本谈不上后来的合作。”
1994年,中瑞双方正式签署专利开发许可协议。诺华公司负责复方蒿甲醚在国际上的研究和开发工作;中方的其他参与者中,中信集团是项目联络人,昆明制药负责生产蒿甲醚,是世界最大的蒿甲醚生产厂,1995年加入的浙江新昌制药负责生产本勿醇,是世界最大的本芴醇生产厂家。
通过与诺华的合作,中方参与者不仅弥补了自己在药品研发生产规范化和专利保护等方面的致命缺陷,也避免了多年心血结晶束之高阁的尴尬命运。现任军事医学科学院微生物流行病研究所政治委员万兴坤说:“当年,如果没有与诺华的合作,复方蒿甲醚恐怕很难成功地进入国际市场。现在微生物流行病研究所已经成为国内最先按照发达国家GCP(药物临床试验质量管理规范)标准进行临床研究的单位,世界公认的抗疟疾特效药复方蒿甲醚为我国新药创制并走向世界提供了有益的借鉴。”
团队精神的象征
今天,复方蒿甲醚已是国际医药市场上的一个知名品牌,它的成功给我们带来显著的效益,也带来深刻的启示。
从事医药研究的科学家们都有一个共识:创制一个新药,是一项巨大的系统工程,至少需要十年时间,甚至更长,需要药物化学、分析化学、制剂学、药效学、药理学、毒理学、药代动力学、病理学、临床医学以及中试生产工艺等多学科的研究人员密切合作、齐心协力才能完成。
“为了拿出世界一流的抗疟药创新成果,我们从一开始就开展了大协作,按照专业,分工明确,责任到人,优势互补,都围绕共同理想默默地奋斗着。复方蒿甲醚的成功是大家的功劳,团结协作是复方蒿甲醚成功的关键,大家不计名利得失,始终保持着勇往直前、无私奉献的团队精神。”周义清感慨道。几十年过去了,当年参与复方蒿甲醚研究的老同志,每年都要自发组织聚会,提起当时为共同理想齐心协力的岁月,如今头发花白、满脸皱纹的老友们,都忍不住热泪纵横。
如今,这种“团队”精神正激励着新一代科技人员献身使命、勇攀科学高峰。“复方蒿甲醚从开始组方到成功,很多科技人员参加了攻关研究,他们这种不计名利得失围绕共同目标形成的团结协作精神,正是我们微生物流行病研究所,甚至是我们所有科技人员应该学习、借鉴、继承和发扬的精神。”现任军事医学科学院微生物流行病研究所万兴坤政委这样告诉笔者。几十年来,这个研究所的广大科技人员不管是配合重大军事行动,还是在非战争军事行动等完成多样化任务中,
始终坚持发扬老一代科技人员创造的团结协作精神,次次都圆满完成党和人民交给的各种急难险重任务。
2003年,一场突如其来的非典疫情,袭击了大半个中国。在那场举国抗击非典的战斗中,这个研究所的科技人员在人民生命健康遇到危机的时刻,积极发扬团结协作精神,高举科学利剑,打头阵、当先锋,在国内率先分离出非典型肺炎病原体“冠状病毒”;研究出非典快速诊断技术;合作完成了冠状病毒的全基因测序;推出了预防非典新药“重组人干扰素ω喷鼻剂”,为人类战胜非典疫情立下了汗马功劳。
进入2009年4月,一场突如其来的甲型H1N1流感疫情登陆北美地区。为做好我国的甲型H1N1流感疫情防控工作,这个研究所的科技人员再一次把力量凝聚在一起,在最短时间内,研制成功了能够快速准确检测甲型H1N1流感病毒的系列试剂盒。5月11日,他们采用敏感、特异的检测技术,准确及时完成了我国内地首例甲型H1N1流感病例的检测确诊任务,他们以最快的速度把科学准确的检测数据报告给了国家卫生部,报告给了期待着的全国人民。5月29日,经过该所科技人员连续8昼夜的奋力攻关,成功分离出甲型H1N1流感病毒毒株,并完成了该毒株的全基因序列测定。病原微生物生物安全国家重点实验室主任曹务春研究员向笔者介绍说:“成功分离到毒株并完成全基因组序列测定,将为甲型H1N1流感诊断试剂的研制和验证、人群免疫保护水平调查、流感病毒变异规律分析、抗病毒药物筛选及耐药性评价、疫苗研发等科学研究奠定了良好的基础。”现在，他们以团队的力量又向甲型H1N1流感病毒疫苗的研发发起了冲锋。
日出江花红胜火。这个研究所不仅始终能在维护人类生命健康事业中发挥着重大作用，而且在执行国际维和、抗震救灾、奥运安保等重大任务中，也总能看到他们的身影。
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